艰难梭菌又称难辨梭状芽孢杆菌，是一种革兰阳性、专性厌氧、产毒素的梭状芽孢杆菌，经粪 - 口途径在人群中传播感染。曾经一度认为艰难梭菌是与人体共生的，但近年来发现该菌逐渐成为一种呈全球性分布的主要肠道病原体。

为此，贝斯以色列女执事医疗中心 Leffler 博士等撰写综述，深入剖析了艰难梭菌感染的流行病学变化、感染风险因素、诊治及防控策略。该文章发表于 NEJM 杂志。

流行病学与发病机制

艰难梭菌通过孢子传播感染，主要定植于人体大肠并释放两种外毒素蛋白（TcdA 和 TcdB），在易感人群中可引起结肠炎。其孢子特点是抗酸、耐热甚至对抗生素耐药，多见于医疗机构内，还可低水平存活于外周环境和食物中，从而造成该菌的院内感染和社区传播。

肠道微生态菌群可阻碍艰难梭菌的定植感染，而抗生素用药则削弱了这种微生物菌群的屏障作用，成为引发该菌感染的一个主要危险因素。此外，高龄、抗肿瘤化疗以及严重的基础疾病也是诱发该菌感染的危险因素。

值得注意的是，并非所有发生该菌定植者都会表现出结肠炎的症状，如大多数新生儿就定植有艰难梭菌，但并未表现出感染症状，可能是因为新生儿肠道内缺乏该菌的毒素结合性受体的缘故。

TcdA 和 TcdB 可介导发生艰难梭菌感染性腹泻，这两种毒素蛋白能够灭活 Rho GTP 酶，导致结肠细胞死亡、肠屏障功能丧失以及嗜中性细胞浸润的结肠炎。而艰难梭菌本身并没有侵袭性，结肠外感染较少见。

该菌肠道感染者临床表现轻重取决于两个因素，即感染菌株的毒力和宿主的免疫反应。如 BI/NAP1/027 型菌株较 001 或 014 核酸型等其他菌株而言，就具有更高的喹诺酮类耐药性、孢子形成力、产毒力及致死率；婴幼儿时期该菌的无症状定植则激发了机体较为持久的免疫反应，从而在之后产生抵抗有症状性感染的保护作用。

危险因素

抗菌药物的使用仍是导致发生艰难梭菌感染最重要的危险因素，下面表 1 列出了几种与该菌感染发生相关的最常见抗菌药物种类。矛盾的是，很多有诱发感染倾向的抗菌药物在体外实验中，却表现出一定的抗艰难梭菌感染作用。

表 1.  抗菌药物种类及其与艰难梭菌感染的相关性 

发生艰难梭菌感染的风险因素包括久住于医院和护理机构、环境污染以及频繁使用抗菌药物。感染的严重程度随着年龄的增加而升高，65 岁以上住院患者发生感染的风险是年轻患者的 10 倍之高。

大多数艰难梭菌感染是医院内获得的，但过去十几年来社区获得性感染却大大增加，占新发病例的 1/3。与院内感染相比，社区获得性艰难梭菌感染则更多见于年轻患者，往往并没有明确的抗菌药物暴露史或已知其他的危险因素，目前对于此类感染的获得方式仍不十分清楚，其发病率和死亡率要比院内感染低，但 40% 患者需要住院治疗，复发率与院内感染者相近。

胃酸对艰难梭菌的抑制作用仍不明确。其他感染危险因素还包括炎症性肠病、器官移植、化疗、慢性肾脏疾病、免疫缺陷、暴露于婴儿感染携带者或成人感染者。

艰难梭菌感染部分病例病情严重，感染相关死亡率为 5%。艰难梭菌感染后行紧急结肠切除术和发生死亡的独立预测因素包括白细胞计数高于 15000/ml、低蛋白血症和急性肾损伤。复发性艰难梭菌感染危险因素与之类似，还包括高龄、初始感染病情重及持续使用对艰难梭菌无效的抗菌药物等。

诊断

目前诊断艰难梭菌感染的方法包括酶联免疫检测粪便中毒素的方法，或者基于 DNA 的检测技术识别不成形粪便中微生物毒素基因；专性厌氧便培养识别艰难梭菌使用并不广泛。酶联免疫法鉴于其诊断迅速和实施便捷的优点，仍是检测艰难梭菌感染的主要方法。

最近，很多医院的实验室已开始采用基于 DNA 的检测技术，用于发现产毒素的菌株，其检测敏感性和特异性均较酶联免疫法更高。该种新型检测技术还可发现高毒力菌株 BI/NAP1/027 型的存在，为后续治疗提供决策性帮助。

预防

由于尚缺乏有效的疫苗，感染防控主要依赖于抗菌药物使用规范管理工作、预防院内感染以及使用益生菌。研究指出，减少住院病人抗菌药物的使用量可有效降低艰难梭菌的院内感染发生率，但严格实行抗菌药物管理仍需投入大量人力物力，同时并不是适用于每个医疗机构。

医院内艰难梭菌几乎无处不在，其活性孢子可存在于医护人员的双手、听诊器、病床用品、电话、浴室、床旁家具上。使用含酒精的洗手液并不能减少活性孢子的数量，但肥皂和清水却可以做到，但由于洗手液能够提高手部的整体清洁程度，故目前仍作为清洁双手的标准配置。

对于已知艰难梭菌感染或疑似者，应将其单独隔离在一间病房内，医护人员应穿戴好隔离衣和手套诊治患者，同时事后使用肥皂水做好手部清洁工作。建议在病患出院后，对该病房进行彻底的消毒处理。

使用益生菌预防艰难梭菌感染，不失为一种安全而易于接受的防控策略。多种类型的益生菌可有效预防非感染性、抗菌药物相关性腹泻的发生。但目前对于益生菌预防艰难梭菌感染的效力研究结论尚不统一。目前，仍不建议常规使用益生菌用于预防或治疗活动性感染。

急性感染的治疗

自 20 世纪 70 年代以来，治疗艰难梭菌感染的主流药物是甲硝唑和万古霉素。尽管已有数百万计的患者使用了上述药物，但目前临床上尚未见到对这两种药物显著耐药的报道。

万古霉素在治疗严重感染时疗效优于甲硝唑，而对于轻中度感染，两药的疗效相似。然而， 过去十年来已逐渐发现甲硝唑治疗失败的报道，特别是在治疗感染 BI/NAP1/027 型菌株的病例时；此外，最新研究数据表明，万古霉素在治疗非重症病例时，整体疗效优于其他药物。

表 2. 艰难梭菌感染的治疗 

复发性感染的治疗

艰难梭菌感染的复发风险随着复发次数的增多而升高，初次感染后复发率 20%，多次复发后复发率达 60%。而复发感染的医疗花费也超过了首次感染。复发原因多是因为再次暴露于感染源或患者体内残存的孢子再次激活感染（如宿主免疫力受损降低、结肠微生物菌群屏障作用减弱）的缘故。具体治疗方法可参照表 2。

治疗方法之粪便菌群移植

人体摄入抗菌药物后，粪便内微生物菌群多样性迅速减少，并可持续长达数月之久。暂停使用所有抗菌药物是根除艰难梭菌、恢复粪便菌群多样性的最佳办法。然而，肠道菌群多样性的自发恢复需耗时长达 12 周或更久的时间，期间患者可能出现艰难梭菌感染的复发。

粪便菌群移植首次报道于 1958 年，今年来逐渐兴起，作为治疗艰难梭菌感染的一种安全、有效而又易于被接受的治疗方法。美国 FDA 最初建议使用粪便菌群移植前须提出研究性新药申请（IND），但后来规定无须 IND 即可使用该法治疗艰难梭菌感染，但仍需要获取知情同意。

目前，研究认为门类拟杆菌和厚壁菌门细菌是菌群移植过程中发挥重要作用的关键所在。临床实践中发现，使用该疗法从健康供者体内获取粪便通过口服或经直肠移植至受者体内，同时受者停用一切抗菌药物后，可成功治愈 90% 的复发性艰难梭菌感染病例。

更具有说服力的临床证据当属 2013 年开展的一项随机对照临床试验数据，该试验结果显示，治疗复发性艰难梭菌感染时，通过鼻十二指肠管灌注供者粪便物质是安全的，同时效果优于单纯使用万古霉素治疗。

鉴于粪便菌群移植治疗复发性感染安全有效，如今有研究者开始关注使用该法治疗原发性重症感染方面。此外，努力开发合适的粪便移植制剂（如胶囊）或替代品仍是今后的工作重点之一。

免疫方面

使用单克隆抗体被动免疫艰难梭菌毒素，还可最大程度地保护患者在发生急性感染后免于复发，对于有复发性感染高风险的患者而言，该疗法具有不错的成本效益。

另外，诸多实验证据表明研发抗艰难梭菌感染疫苗的潜在可能性。抗艰难梭菌疫苗为预防该菌感染提供了一种有效而廉价的预防方法。一期临床试验已显示了健康志愿者体内可产生强效的 TcdA 和 TcdB 抗毒素反应。目前，国际上正在开展着两项安慰剂对照临床试验（ClinicalTrials.gov NCT01887912 和 NCT02117570），旨在验证该种疫苗的免疫原性、安全性和有效性。

总结

尽管人们在防治艰难梭菌感染方面已投入了大量的努力工作，但目前该菌感染仍是院内感染和社区获得性感染中的一个普遍而严重的问题。近年来，逐渐兴起的粪便菌群移植疗法为治疗复发性艰难梭菌感染带了曙光，随着医疗水平的逐步提高、安全性渐趋稳定，该疗法有望成为治疗复发性艰难梭菌感染的标准疗法。

此外，加强抗菌药物的管理工作、减少医疗机构的感染性传播仍是防控艰难梭菌感染的重点。未来有望开发出益生菌和有效疫苗，用来预防艰难梭菌感染。